Инсулиновая теория ожирения и низкоуглеводная диета

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время хроническая болезнь почек (ХБП), в том числе ее терминальная стадия, рас­сматривается как важная медико-социальная про­блема, что обусловлено ее распространенностью, высоким сердечно-сосудистым риском, влиянием на продолжительность и качество жизни, которое зависит в том числе от необходимости в проведе­нии постоянной заместительной почечной тера­пии (ЗПТ). Наиболее распространенным спосо­бом ЗПТ является гемодиализ (ГД), применение которого у пациентов с ХБП 5 стадии ассоцииро­вано с развитием различных осложнений, в част­ности, дисбаланса компонентного состава тела в результате нарушений белкового обмена . Эти изменения на ранних стадиях болезни могут про­текать незаметно и в дальнейшем приводить к раз­витию опасного клинического состояния — саркопении, как результата дисбаланса катаболических и анаболических процессов. Ее развитие связано с высокой сердечно-сосудистой смертностью в обсуждаемой группе пациентов . Факторами риска саркопении являются пожилой возраст, на­личие сахарного диабета, повышенный уровень креатинина и сывороточного фосфата крови, дли­тельность диализного лечения .

Известно, что деградации белка в протеасоме предшествует ее убиквитинирование — АТФ- зависимое присоединение остатков низкомо­лекулярного белка убиквитина с участием трех типов ферментов: убиквитин-активирующего, убиквитин-конъюгирующего и убиквитинлигазы. Меченые таким образом белки цито­плазмы и нуклеоплазмы подвергаются расще­плению в 26S протеасомах. Однако в последние годы становится всё более очевидным, что таким образом клетка избавляется лишь от части не­желательных белков. Многие белки могут рас­щепляться 20S-протеасомой АТФ-независимым способом и без предварительного убиквитинирования . Вместе с тем, лишь около 30 % протеасом в клетках млекопитающих представлены 26S-протеасомами, тогда как большая их часть приходится на 20S-комплексы

В рамках работы убиквитин-протеасомной модели осо­бое внимание уделялось активности убиквитинлигаз , работа которых опосредована через 26S-протеасомы. Имеются данные об определе­нии активности убиквитин-независимой дегра­дации, опосредованной через 20S-протеасому, с моделированием на мышах , однако, ее роль у пациентов с ХБП до конца не ясна

Таким обра­зом, истинное значение 20S-комплексов в процес­сах убиквитин-независимой деградации белков (к примеру, в условиях окислительного стресса, хронического воспаления) остается недостаточно изученным и представляет научный интерес.

Целью исследования явилась оценка влияния убиквитин-независимой деградации белка на раз­витие нарушений белкового обмена у пациентов с ХБП, получающих лечение гемодиализом.

Симптомы и первые признаки

Клинические сигналы болезни вариабельны и разнообразны. Вначале проявляются слабо, позднее распространяются, набирают силу, становятся ярко выраженными, генерализованными. В числе распространённых – шесть симптомов.

• Тремор покоя. Самопроизвольные колебания отдельных зон с частотой 4–7 герц. Начинаются с руки, позже переходят на ногу, затрагивают нижнюю челюсть. Сохраняются в покое или при статической нагрузке. Усиливаются при работе здоровой конечности. Выполнение действий поражённой областью приводит к ослаблению или исчезновению тремора.
• Гипокинезия. Проявляется неспособностью совершать поступки, требующие мелкой моторики, хорошей координации. Движения замедленные, неуклюжие, человек быстро утомляется. Мимика, обеднённая. При письме имеет место микрография. В начале строки буквы крупные, в конце – мелкие, плохо разборчивые. На поздних стадиях пациент испытывает трудности при действиях ложкой во время еды, не может удерживать сложные позы или самостоятельно покидать автомобиль.
• Ригидность. Увеличенное сопротивление при пассивном сгибании конечности. В первую очередь затрагиваются крупные суставы, позднее — мелкие.
• Постуральная неустойчивость. Больные часто падают. Это обусловлено гипертонусом мышц-сгибателей и патологическим наклоном туловища вперёд. Симптом возникает на 5–6 год болезни, и он один из основных инвалидизирующих факторов.
• Затруднение ходьбы. Обнаруживается семенящая походка, сложности при отрывании стопы от пола. При подъёме по лестнице симптом исчезает. В узких проёмах отмечаются эпизоды застывания.
• Спазмы. Протекают в форме болезненных, непроизвольных мышечных сокращений или фасцикуляций — судорог отдельных волокон. Последние сопровождаются чувством покалывания, онемения.

Помимо сказанного, у пациентов с болезнью Паркинсона отмечаются ещё ряд симптомов, возникающих на заключительном этапе:

• Поллакиурия или недержание мочи.
• Запоры, обусловленные поражением вегетативной нервной системы.
• Сколиоз, изменение формы грудной клетки.
• Ложная гиперсаливация.
• Нарушение глотания.
• Депрессия, панические атаки, деменция.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Было обследовано 80 пациентов с ХБП 5 ста­дии, находящихся на лечении программным ге­модиализом в ООО «ГЦ Ростов». Исследуемая группа была представлена 47 мужчинами и 33 женщинами, средний возраст которых составил 51,7±11,6 года, длительность диализа — 33,5 (0,5; 236) мес.

В исследование не включались пациенты мо­ложе 18 и старше 80 лет, страдающие ХБП 1-4 стадии и 5 стадии, не получающие заместитель­ной почечной терапии, имеющие патологию мы­шечной ткани, алкоголизм или наркоманию в анамнезе или подтвержденные психические на­рушения. Гемодиализ проводился 12 ч в неделю. Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб, оценку объективного статуса, в том чис­ле измерение мышечной силы на бесфистульной руке с использованием кистевого динамометра ДМЭР-120-0,5 (Россия) трехкратно (для расче­тов использовался лучший результат), биоимпедансометрию аппаратом «Диамант АИСТ-мини» (Россия). Определение уровня 20S-протеасомы проводилось методом количественного иммуноферментного анализа однократно всем пациен­там исследуемой группы с использованием на­бора «20S-Proteasome» (20S-PSM) «ELISA Kit» (США). Статистический анализ данных прово­дился с помощью пакета прикладных программ «Statistica 10,0» («StatSoft», США). Статистиче­ская значимость различий двух средних опреде­лялась с помощью критерия Манна-Уитни. Оцен­ка силы взаимодействия между количественными признаками при нормальном распределении осу­ществлялась с помощью коэффициента Пирсона, при ненормальном — коэффициента Спирмена. Для анализа связей между различными показате­лями использовался критерий х2-квадрат для кате­гориальных признаков. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей опро­вергали при p<0,05.

Моно- и полиубиквитилирование

Убиквитин с остатками лизина (красный), N-концевой метионин (синий) и C-концевой глицин (желтый).

Передача сигналов убиквитина зависит от разнообразия убиквитиновых тегов для специфичности его сообщения. Белок может быть помечен одной молекулой убиквитина (моноубиквитилирование) или множеством различных цепей молекул убиквитина (полиубиквитилирование). Е3 убиквитин лигазы катализирует polyubiquitination событие , во многом таким же образом , как едином механизме Ubiquitylation, используя вместо остатка лизина из молекулы убиквитина в настоящее время , прикрепленная к подложке белку атаковать С-концом новой молекулы убиквитина. Например, обычная 4-убиквитиновая метка, связанная через лизин в положении 48 (K48), привлекает меченый белок в протеасому и последующую деградацию. Однако все семь остатков лизина убиквитина (K6, K11, K27, K29, K33, K48 и K63), а также N-концевой метионин используются в цепях in vivo.

Monoubiquitination был связан с мембранным белком эндоцитоза путей. Так , например, фосфорилирование тирозина в положении 1045 в рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) может набирать тип RING E3 лигазы с-CBL, через домен SH2 . C-Cbl моноубиквитилирует EGFR, передавая сигналы для его интернализации и доставки в лизосомы.

Моноубиквитинирование также может регулировать локализацию цитозольного белка. Например, E3-лигаза MDM2 убиквитилирует p53 либо для деградации (полиубиквитиновая цепь K48), либо для ядерного экспорта (моноубиквитилирование). Эти события происходят в зависимости от концентрации, предполагая, что модуляция концентрации E3-лигазы является клеточной регуляторной стратегией для контроля гомеостаза и локализации белка.

Заболевания, связанные с убиквитином

• Liddle синдром представляет собой редкое заболевание описаны впервые в 1960 году по Grant Liddle и характеризуется высокими кровяным давлением тяжелого. Одной из причин заболевания среди прочего является мутация в гене, кодирующем одну из субъединиц натриевых каналов ENaC, которая предотвращает связывание специфического фермента E3, называемого NEDD4, и, таким образом, деградацию ENaC.
• В болезни Паркинсона, может быть также вызвана накоплением определенных веществ вторичных по отношению к дефициту некоторых ферментов Е3.
• Некоторые виды рака могут быть вызваны чрезмерной деградацией ингибирующих белков или накоплением других белков из-за модификации фермента E3.
• Считается, что убиквитин-протеасомная система также играет роль в некоторых вирусных инфекциях.

Формы и стадии

Сама по себе БП не делится на подтипы. Однако существует ряд других состояний, сопровождающихся явлениями паркинсонизма. Они имеют многообразную природу и сходные клинические проявления:

• Б П (первичная, идеопатическая).
• Моногенные наследственные варианты: ювенильные дебютируют в возрасте до 20 лет и с ранним началом (возникают в 40–45).
• Вторичный тип: результат сосудистых, инфекционных, нейропластических процессов, травм.
• Нейродегенеративная патология: синуклеинопатии, таупатии.
• Болезнь Вильсона и Гентингтона.

Для деления по степени развития негативных изменений используется шкала Хен и Яра, классификация Л. С. Петелина, предложенная в 1970 году. РФ и страны бывшего СНГ чаще применяют принцип деления, разработанный советским учёным. Его основные критерии приведены в таблице:

Степени	Определяющие признаки
Лёгкая	Тремор, гипокинезия и ригидность проявляются слабо, Больной может на короткое время подавлять дрожь усилием воли. Способность к труду и самообслуживанию не утрачивается.
Умеренная	Клиника, развёрнутая. Отмечаются нарушения письма, речи. Присутствуют изменения со стороны вегетативной НС и психики. Возможность работать полностью потеряна.
Выраженная	Трудности с передвижением в пространстве, замедленная походка, снижение способности к коммуникации, депрессия, деменция.

Распознавание субстрата

Убиквитинлигаз является окончательным, и , возможно , наиболее важным фактором , определяющим субстрат специфичности в убиквитинирования из белков . Лигазы должны одновременно отличать свой белковый субстрат от тысяч других белков в клетке и от других (неактивных в отношении убиквитинирования) форм того же белка. Это может быть достигнуто с помощью различных механизмов, большинство из которых включает распознавание дегронов : определенных коротких аминокислотных последовательностей или химических мотивов на субстрате.

N-degrons

Протеолитическое расщепление может привести к обнажению остатков на N-конце белка. В соответствии с N-концевой правило , различные N-концевые аминокислоты (или N-degrons) признаны в различной степени их соответствующим убиквитинлигазы (N-recognin), влияющие на период полураспада белка. Так , например, положительно заряженные ( Арг , Лиз , Его ) и громоздкие гидрофобной аминокислоты ( Phe , Trp , Tyr , Leu , Ile ), признаются и , таким образом , предпочтительно считать дестабилизацию degronsпоскольку они способствуют более быстрой деградации своих белков.

Фосфодегроны

Фосфорилированный дегрон (зеленый) стабилизируется водородными связями (желтый) между атомами кислорода его фосфата (красный) и боковыми цепями убиквитинлигазы SCF FBW7 (синий). Соответствующая часть убиквитинлигазы показана серым цветом. Запись PDB 2ovr

Degron может быть преобразован в его активную форму с помощью пост-трансляционной модификации , таких как фосфорилирование в виде тирозина , серин или треонин остатка. В этом случае, убиквитинлигазы исключительно распознает фосфорилированный версию подложки за счет стабилизации в пределах участка связывания . Например, FBW7 , блок распознавания субстрата F-бокса убиквитинлигазы SCF FBW7 , стабилизирует фосфорилированный субстрат за счет связывания водородом его аргинина.остатки фосфата, как показано на рисунке справа. В отсутствие фосфата остатки FBW7 отталкивают субстрат.

Кислород и низкомолекулярные зависимые дегроны

Наличие кислорода или других малых молекул могут влиять degron распознавания. фон Хиппель-Линдау (VHL) белок (распознавание субстрата частью определенного E3 лигазы), например, признает гипоксия-индуцируемый альфа — фактор (HIF-альфа) только при нормальных условиях кислорода, когда его пролин является гидроксилированную . С другой стороны, при гипоксии HIF-a не гидроксилируется, избегает убиквитинирования и, таким образом, действует в клетке при более высоких концентрациях, которые могут инициировать транскрипционный ответ на гипоксию. Другим примером низкомолекулярного контроля деградации белка является ауксин фитогормона в растениях. ауксин связывается с TiR1 (субстратом домен распознавания SCF TiR1 убиквитин лигазы) увеличением сродства TiR1 для своих субстратов (транскрипционные репрессоров : Aux / IAA), а также содействие их деградации.

Неправильно сложенные и сахарные дегроны

Помимо распознавания аминокислот, убиквитинлигазы могут также обнаруживать необычные особенности субстратов, которые служат сигналами для их разрушения. Например, San1 ( антагонист Sir 1 ), контролирующий качество ядерного белка у дрожжей , имеет неупорядоченный субстрат- связывающий домен , который позволяет ему связываться с гидрофобными доменами неправильно свернутых белков . неправильно свернутый или избыток несобранных гликопротеинов по ERAD пути, с другой стороны, признается Fbs1 и Fbs2, млекопитающих F-бокс белок Е3 лигазы SCF Fbs1и SCF Fbs2 . Эти домены распознавания имеют небольшие гидрофобные карманы , позволяющие им связываться с высоким содержанием маннозов , содержащие гликанами .

Структурные мотивы

Помимо линейных дегронов , лигаза E3 в некоторых случаях может также распознавать структурные мотивы на субстрате. В этом случае 3D-мотив может позволить субстрату напрямую связывать свою биохимическую функцию с убиквитинизацией . Эта связь может быть продемонстрирована с помощью белка TRF1 (регулятор длины теломер человека ), который распознается соответствующей лигазой E3 ( FBXO4 ) посредством межмолекулярного взаимодействия с бета- слоями . TRF1 не может быть убихинирован при связывании теломер, вероятно, потому что тот же домен TRF1, который связывается с его лигазой E3, также связывается с теломерами.

Последовательность этапов:

(1) активация УБ УБ–активирующим ферментом Е1

(2) связывание активированного УБ с УБ–несущим ферментом Е2

(3) образование специфического комплекса между УБ-белок-лигазой Е3 и белком

(4)перенос активированного УБ на белок без участия Е3

(5)связывание УБ с белком и формирование множественных УБ цепей с освобождением свободного Е2

(6)деградация убиквитинированного белка 26S протеасомой

(7)удаление УБ из «ошибочно»убиквитинированных белков изопетидазой

(8)освобождение УБ из деградированных белков

Первый убиквитин-активирующий фермент, Е1, активирует С-терминальный остаток глицина в убиквитине перед его связыванием с белком(1). Затем еще два фермента требуются для связывания убиквитина с белком: белок-носитель убиквитина, Е2, который акцептирует активированный убиквитин с Е1 путем трансацилирования (2) и затем переносит его на белковый субстрат в реакции катализируемой убиквитин-белок-лигазойЕ3 (3). Перенос убиквитина на некоторые белки, в частности гистоны, может осуществляться и без участияЕ3 (4).

Е3 связывает соответствующие белковые субстраты, что приводит к переносу убиквитина с Е2 на остатки аминогрупп субстрата (5). Одним из сигналов в белковых субстратах узнаваемых Е3является остаток N-терминальной аминокислоты. Е3 имеет два различных связывающих центра для основных и гидрофобных N-терминальных остатков аминокислот («N-концевое правило»). Однако, наиболее быстро деградируемые клеточные белки не содержат N-терминальных остатков, отвечающих «N-концевому правилу». Некоторые из них могут быть деградированы, например, с участием особого вида Е3 (Е3β), фермента который узнает N-концевые остатки серина, треонина и аланина. По-видимому, большинство клеточных белков выявляемых для деградации, преимущественно связываются с убиквитином с помощью еще не идентифицированных видов Е3, которые узнают другие структурные сигналы в белках.

Изопетидная связь убиквитина с мильти-убиквитинированным белком ((Уб)n-CO-ε-NH-Lys-Уб-CO-ε-NH-Lys-белок) образует поли- убиквитиновую структуру, присоединенную к белку, которая и служит сигналом для протеолитической атаки. Белки связанные с множеством молекул убиквитина в особенности с поли –убиквитиновыми цепями эффективно деградируются большим (26S) АТФ-зависимым протеиназным комплексом (6). Комплекс формируется ансаблем трех компонентов. Один из них известный как «поликаталитический» 20S протеиназный комплекс или 20S протеасома содержит по крайней мере три типа протеолитической активностии имеет также АТФ-азную активность.

Последний этап убиквитинпротеолитического пути – это регенерация свободного для дальнейшего использования убиквитина, осуществляется убиквитин-C-терминальными гидролазами или изопептидазами. Их главная функция – разрушение полиубиквитиновой цепи на предназначенном для протеолиза белке связанном с 26S протеасомой (7). При этом освобождение свободного убиквитина осуществляется только в присутствииАТФ (8).

Почему важен убиквитин?

Основываясь на его функции, убиквитин изучался на предмет его роли в потенциальной таргетной терапии для лечения рака.

Врачи сосредотачиваются на определенных нарушениях в раковых клетках, которые позволяют им выжить. Цель состоит в том, чтобы использовать убиквитин для манипулирования белком в раковых клетках, чтобы вызвать гибель раковой клетки.

Исследование убиквитина привело к разработке трех ингибиторов протеасом, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения людей с множественной миеломой, формой рака крови:

• бортезомиб (Велкейд)
• карфилзомиб (Кипролис)
• иксазомиб (Нинларо)

Материал и методы

В исследование включено 55 пациентов с клиническим диагнозом узлового/многоузлового зоба. Проводился анализ клинических и лабораторных параметров (общий и биохимический анализы крови, тиреотропный гормон, свободный тироксин, антитела к тиреопероксидазе, данные УЗИ). Всем пациентам по показаниям была выполнена ТАБ-УЗИ с последующим традиционным цитологическим исследованием. Также была взята отдельно пункция, материал из которой был помещен в пробирку типа Eppendorf c раствором Preservative Solution Novaprep, в последующем разделенный для проведения жидкостной цитологии и ПЦР. Результаты дооперационных цитологических исследований были распределены по классификации Бетесда 2009 г. . На пункционном материале проводился количественный анализ мРНК галектина-3, Ki-67, убиквитина, HMGA2 при помощи обратной транскрипции и ПЦР в режиме реального времени. Результаты ПЦР анализировали с помощью метода максимума второй производной (Second Derivative Maximum Method), т.е. определения значения некоторой характеристической точки Cp (Сrossing point) на графике накопления ДНК по форме кривой. Расчеты уровней относительной экспрессии исследуемых генов производили с помощью формулы: 2 — ΔCp (ΔCp = Cp интересующего гена – Cp гена “внутреннего контроля”). Полученное число для удобства работы было умножено на 1000 .

В исследовании принимали участие пациенты с узловой патологией ЩЖ, которым было показано проведение ТАБ-УЗИ и предстояло оперативное лечение на данном органе, подписавшие информированное согласие. Все пациенты соответственно установленным клиническим показаниям были прооперированы. Результаты окончательного диагноза выставлялись согласно гистологическому заключению.

Критериями исключения пациентов из программы исследования являлись наличие низкодифференцированного, анапластического или медуллярного рака щитовидной железы, отсутствие пунктата, взятого из узла щитовидной железы, а также отказ от участия в исследовании. Исследование соответствовало требованиям локального этического комитета ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (регистрационный № 3558, дата проведения заседания – 23.12.2013). Исследование мРНК генов методом РТ-ПЦР было выполнено на базе лаборатории иммунологии и клеточных биотехнологий ФГАОУ ВО “БФУ им. И. Канта” г. Калининграда.

Статистическая обработка данных проводилась в программе SPSS Statistics 20. Описание количественных признаков, не соответствующих нормальному закону распределения, представлено в виде медианы и межквартильного размаха (Me(Q1–Q3)). Для проверки закона распределения признаков проводился тест Колмогорова–Смирнова. Сравнение двух независимых выборок по количественному признаку проводилось при помощи критерия Манна–Уитни, анализ качественных признаков проводился при помощи критерия χ2 и точного критерия Фишера. Для корреляционного анализа проводился расчет коэффициента Спирмена. Критический уровень значимости в работе принят равным 0,05. Для расчета диагностической эффективности (величины порогового значения, показателей чувствительности, специфичности) применяли ROC-анализ.

История заболевания

Первые описания больных с parkinson scriptor morbus относятся к 1817 году. Созданы британским врачом Д. Паркинсоном, который представил научному сообществу труд под названием «Трактат о дрожательном параличе». Тогда работа не была оценена по достоинству. Своё современное название БП получила от Жан Мартен Шарко, который изучал нейродегенеративные процессы в 1874 г. После этого над выявлением механизмов работал С. Вильсон.

За 200 лет, прошедших с момента первого научного представления болезни Паркинсона, были изучены этапы развития, причины, патогномоничные симптомы, позволяющие отличить её от процессов со сходной клиникой. Современные методы лечения болезни позволяют длительно сохранять приемлемое качество жизни и трудоспособность людей. В последние десятилетия ведутся разработки, направленные на поиск действенных методов терапии. Известными учёными современности, авторами трудов по тематике паркинсонизма являются: Голубев, Фёдорова, Левин, Шток, Иванова-Смоленская.

Механизм действия

Существует три системы протеолиза (разрушения белков):

• разрушение неспецифическими пищеварительными ферментами ( протеазами ): трипсином, пепсином, химотрипсином пищевых белков;
• лизосомная система, неспецифическая, позволяющая расщеплять и рециркулировать клеточные белки внутриклеточными протеазами;
• система убиквитин-протеасома, все еще внутриклеточная, но не очень специфичная (потому что узнаются убиквитины, а не белок) системой маркировки белков, которые должны разлагаться.

Ubiquitin небольшой белок содержится во всех клетках из эукариот . Его основная функция — маркировать другие белки с целью их протеолиза. Некоторые молекулы убиквитина ковалентно связаны с целевым белком (полиубиквитинирование) благодаря действию трех ферментов: E1, E2 и E3-лигаз. Затем модифицированный белок направляется в протеасому, бочкообразную структуру, активность которой регулируется убиквитином и в которой происходит протеолиз. Затем убиквитин высвобождается из субстрата, и его можно использовать повторно.

Последовательное действие ферментов, позволяющих связываться с другими белками:

• Активация  : терминальное карбоксилирование убиквитина активирующим ферментом E1
• Конъюгация  : перенос активированной молекулы убиквитина на сульфидную группу конъюгирующего фермента E2.
• Перенос  : перенос молекулы убиквитина через убиквитинлигазу E3 к амильной группе акцептора лизина расщепляемого белка. Этот белок ранее был связан с лигазой.

Этот процесс можно повторять много раз, пока не образуется полимер . По крайней мере, четыре молекулы убиквитина, прикрепленные к белку, необходимы для того, чтобы белок был отправлен в протеасому и разложился.

E1 связывает убиквитин; E1-убиквитин связывается с E2, затем переносит убиквитин на E2; E2-Убиквитин связывается с E3. Комплекс E3-E2-убиквитин активен.

E1 ( фермент, активирующий убиквитин ) будет уникальным. Существует почти сотня типов E2 ( убиквитин-конъюгированный фермент ) и более 1000 типов E3 ( убиквитин-протеиновая лигаза ), последний объясняет специфичность реакции. E2 и E3 часто связаны друг с другом в цитоплазме.

Убиквитин может также маркировать трансмембранные белки (например, рецепторы ), чтобы удалить их с мембраны .

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты были разделены по гендерному при­знаку на 2 группы, в каждой из которых были вы­делены 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия снижения мышечной силы.

Таблица 1 / Table 1

Характеристика группы

Characteristic of the group

	Мужчины, n=47	Женщины, n=33
Показатель	Сохранная мышечная сила, n=41	Снижение мышеч­ной силы, n=6	Сохранная мышечная сила, n=24	Снижение мышечной силы, n=9
САД, мм рт. ст.	142±15,13	137,83±20,094	144,8±13,8	139,22±16,56
ДАД, мм рт. ст.	79,41±10,28	74,17±22,534	73,3±9	71,1±15,4
ИМТ, кг/м2	26,32±4,41	26,40±4,479	28,4±4,61*	27,37±4,24*
Сухая масса, кг	78,62±15,89	79,88±19,905	72,7±13,1	65,57±9,78
Жировая масса, %	18,07±9,81	21,17±8,010	29,4±7,64	29,1±5,64
	Лабораторные показатели
Гемоглобин, г/л	110,44±12,27*	121,17±10,61*	106,8±12,8	112,33±9,15
Лейкоциты,109 /л	6,72±2,06	6,05±2,17	6,4±1,98	5,96±1,87
Лимфоциты, 109 /л	1,61±0,50	1,52±0,48	1,47±0,46	1,58±0,64
Альбумин, г/л	43,59±2,90	41±3,16	43,8±1,88	42,22±2,33
Общий белок, г/л	69,51±5,17	68±6,48	67,38±3,6	66,89±3,76
СРБ. мг/л	9,83±8,10	16,68±6,43	4,48±5,37	6,17±3,83
Β2-микроглобулин, мг/л	26,84±5,84	26,8±6,14	24,97±5,38	26,33±4,62
20S-PSM, нг/мл	54,18±15,12	48,5±9,47	59,64±5,37	58,52±12,3
	Сопутствующая патология
Сахарный диабет	3/41	—	3/24	1/9
Артериальная гипертензия	36/41	5/6	23/24	8/9
ХСН	10/41	1/6	5/24	3/9
НРС	6/41	1/6	—	1/9
ПИКС	7/41	1/6	2/24	—
ОНМК	1/41	—	4/24	—

* p<0,05.

В подгруппе женщин была определена до­стоверная связь между сниженной мышечной силой, длительностью диализа и уровнем аль­бумина (χ2=8,38; p=0,015, рис. 1). У мужчин воз­раст коррелировал с уровнем 20S-протеасомы (χ2=7,4, p=0,024, рис. 2). Других статистически достоверных связей в подгруппах, а также в об­щей исследуемой группе обнаружено не было. Тем не менее, для общей группы подтверждается влияние нарушения белкового обмена на функ­циональное состояние скелетной мускулатуры. Так, было установлено, что с увеличением уровня 20S-протеасомы и снижением уровня сывороточ­ного альбумина значительно возрастает дисфунк­ция мышечной ткани (рис. 3).

Достоверных различий в средних значениях уровней 20S-протеасомы у пациентов в группах с нормальной и сниженной мышечной силой, а также в соответствующих группах по гендерному признаку не установлено (p=0,88; p=0,83 в под­группе мужчин; p=0,77 в подгруппе женщин).

Статистически значимой корреляционной связи между уровнем 20S-протеасомы и сыво­роточного альбумина, общего белка получено не было (p=0,78; p=0,80). Однако в моделях множе­ственной регрессии была определена дополни­тельная зависимость 20S-протеасомы от уровня С-реактивного белка, что свидетельствует о вкла­де воспаления не только в активацию катаболиз­ма, но и в торможение анаболических процессов (табл. 2, 3).

Несмотря на имеющиеся литературные дан­ные в пользу увеличения объема жировой ткани при потере мышечной массы, у пациентов со сни­женной мышечной силой по сравнению с группой с сохранными показателями, по данным биоимпедансометрии, имелись статистически недосто­верные отклонения по процентному содержанию жировой массы (25,9±7,57; 22,26±10,56, p=0,22).

Рис. 1. Вероятность снижения у женщин мышечной силы в за­висимости от уровня сывороточного альбумина, длительности диализа (χ2=8,38, p=0,015).

Figure 1. Probability of reducing muscle strength depending on the serum albumin level and durance of dialysis treatment among women (χ2=8,38, p=0,015).

Рис. 2. Вероятность снижения у мужчин мышечной силы в зависимости от возраста, 20S-PSM (χ2=7,4, p=0,024).

Figure 2. Probability of reducing muscle strength depending on age, 20S-PSM level among men (χ2=7,4, p=0,024).

Рис. 3. Вероятность снижения мышечной силы в зависимо­сти от уровня сывороточного альбумина, 20S-PSM (χ2=7,12, p=0,028).

Figure 3. Probability of reducing muscle strength depending on serum albumin, 20S-PSM (χ2=7,12, p=0,028).

Вероятнее всего, подобные результаты связаны с недостаточной чувствительностью метода биоимпедансометрии по сравнению с другими ви­зуализирующими методами (компьютерной то­мографией, магнитно-резонансной томографией, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией).

Заключение врача

Болезнь Паркинсона — тяжёлое нейродегенеративное состояние, на завершающих этапах приводящее к инвалидизации пациента. Основная масса людей находится в преклонном возрасте, однако ювенильная разновидность встречается у молодых. Признаки parkinson scriptor morbus являются уважительной причиной, чтобы не идти в армию, но они же исключают получение водительского удостоверения и вождение автомобиля. Такие люди находятся под наблюдением невролога, получают необходимые лекарства. БП — не приговор. Ранняя диагностика позволяет на длительный период отсрочить тяжёлые изменения. Поэтому при первых признаках паркинсонизма рекомендуется обратиться к врачу для обследования и лечения.